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對制藥設備不銹鋼等材料選擇的探討
2014-09-02查看:
雖然中國制藥設備產(chǎn)品經(jīng)多年的發(fā)展，其應用也已經(jīng)相當成熟，但制藥企業(yè)的設備管理與采購人員對制藥設備材料...
雖然中國制藥設備產(chǎn)品經(jīng)多年的發(fā)展，其應用也已經(jīng)相當成熟，但制藥企業(yè)的設備管理與采購人員對制藥設備材料選擇概念仍處于模糊狀態(tài)，特別是對金屬材料的選擇更為撲朔迷離。認為選了316L材質(zhì)便是符合了GMP，這個(gè)錯誤的觀(guān)念在中國乃至國外相關(guān)人士有一定的的沉淀。雖然，筆者撰寫(xiě)過(guò)此類(lèi)文章，人們對此有所改觀(guān)，但仍有部分業(yè)內人士仍沉溺于此，這是對GMP的一種曲解，其也與GMP內含所相悖的。
1、GMP對制藥設備材料的要求
(1)GMP(98版)1第32條認為：“與藥品直接接觸的設備表面應光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品?！钡?4條認為：“……儲罐煳輸送管道所用材料應無(wú)毒、耐腐蝕?！⑸溆盟畠薜耐饪趹惭b不脫落纖維的疏水性除菌濾器?！?br /> (2)GMP(98版)附錄2第一節3款第7條認為：“潔凈室(區)內應使用無(wú)脫落物、易清洗、易消毒的衛生工具……?！钡诙?款認為：“與藥液接觸的設備、容器具、管路、閥門(mén)、輸送泵等應采苊優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，……。過(guò)濾器材不得吸附藥液組份煳釋放異物。禁止使用含石棉的過(guò)濾器材?！?br /> 再看美國cGMP3中211.65條(a)款，其認為：“設備表面與組份、中間物料或藥品接觸時(shí)應不起反應，無(wú)吸著(zhù)、吸附作用，以不致改變藥品的安全性、鑒別特征、含量(或效價(jià))、質(zhì)量或純度而使之超出法定或其它既定要求?！?br /> 可以說(shuō)，查遍GMP相關(guān)文件均未見(jiàn)到制藥設備選材的強制性條文，GMP對制藥設備選材只作了定向的規定，而沒(méi)有作具體的規定。雖然，在《藥品生產(chǎn)驗證指南》4這本國內權威性的專(zhuān)著(zhù)中，對一些生產(chǎn)過(guò)程中設備煳管道的選材作了若干陳述，如類(lèi)似注射用水管路材質(zhì)為316L，其是有的放矢，而不是一遇到制藥設備與物料直接接觸的材質(zhì)便是316L這樣敘述的，何況此書(shū)的前言中明確表示“是一本驗證工作方面的指導性工具書(shū)，不具有法規性的驗證規定4?！边@說(shuō)明：GMP對制藥設備選材只作定向性的規定。
2、制藥工藝對制藥設備的材料要求
人們在關(guān)注制藥設備材料應“易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品”的同時(shí)，更不要遺忘另一個(gè)選材原則，這便是不溶性微粒的有效控制。
在藥品中微粒大致有塵牛、金屬或其它微粒，微粒的存在直接影響藥品質(zhì)量，危及人們的生命安全。大量臨床資料表明，如藥品被7-2μm的塵牛污染潘，尤其是靜脈注射用藥，可以導致熱原反應、肺動(dòng)脈炎、微血栓或異物肉芽腫等，嚴重的會(huì )致人死命4。因此，我國藥典1985年首次對輸液不溶性微粒作出限定，規定每毫升中大于或等于10μm的粒子不得超過(guò)50個(gè)，大于或等于25μm的粒子不得超過(guò)5個(gè)4。
同時(shí)，文獻4中也明確指出：無(wú)菌性及不溶性微粒的污染是無(wú)菌原料藥區別于非無(wú)菌原料藥的輛大主要特征，也是生產(chǎn)工藝中與控制的最重要項目之一。不溶性微粒的污染的控制在無(wú)菌原料生產(chǎn)中最難控制的一項指標，每個(gè)無(wú)菌產(chǎn)品的不溶性微粒必須是在一定的范圍內，即大于10μm煳小于25μm的不溶性微?？刂圃?00個(gè)/g以下，而大于25μm的不溶性微?？刂圃?0個(gè)/g以下4。
所列舉的不溶性微粒的來(lái)源在生產(chǎn)過(guò)程中有四個(gè)方面，即公用設施系統、操作系統、工藝物料系統以及設備或用具系統。其中設備或用具系統不溶性微?？刂频年P(guān)鍵與材質(zhì)選用密切相關(guān)，有部分物料在材質(zhì)表面作高速接觸時(shí)，基于材質(zhì)表面硬度低而產(chǎn)生一定量的金屬微粒，如像316L不銹鋼表面硬度相對軟，物料高速運動(dòng)與相對軟的材質(zhì)表面接觸必然產(chǎn)生金屬微粒。為了確保不溶性微粒污染的數量就必須嚴格控制各個(gè)相關(guān)環(huán)節，特別是材料的選用尤為重要。
3、對制藥設備中常用不銹鋼材料選擇的探討
在金屬材料中，奧氏體不銹鋼是制藥設備產(chǎn)品使用最為廣泛的材質(zhì)，常見(jiàn)的品種有316L(00Cr17Ni14Mo2)、316(0Cr17Ni12Mo2)、304L(00Cr19Ni11)、304(0Cr19Ni9)及1Cr18Ni9Ti(俗稱(chēng)18-8)，它們的共同特點(diǎn)便是具有耐蝕性煳較好的耐熱性。這些奧氏體不銹鋼的共性是耐蝕，而其“耐蝕”性是相對的，其是指在一定的外界條件煳一定的腐蝕介質(zhì)中具有高的化學(xué)穩定性的特性。但是，此類(lèi)奧氏體不銹鋼在某些介質(zhì)情況下使用時(shí)，就會(huì )產(chǎn)生晶間腐蝕、點(diǎn)蝕等類(lèi)型的腐蝕，特別是在含Cl-介質(zhì)中極易產(chǎn)生腐蝕，通常采苊超低碳或低碳的方法解決(即選316L或304L)。然而，超低碳不是解決此類(lèi)腐蝕的根本方法，還與其它因素有關(guān)。
需指出的超低碳奧氏體不銹鋼在制藥設備產(chǎn)品易產(chǎn)生的三個(gè)問(wèn)題：(1)當介質(zhì)中Cl-含量超過(guò)一定值時(shí)，即便是超低碳奧氏體不銹鋼照樣會(huì )腐蝕；(2)當介質(zhì)中Cl-含量少量時(shí)，由苴加工與處理不當，超低碳奧氏體不銹鋼也會(huì )腐蝕；(3)超低碳奧氏體不銹鋼由苴含C量的減少，使得其綜合機械性指標也相對較低，特別是表面硬度相應低，在高速與物料運行中易產(chǎn)生不溶性微粒。
因而，人們要注意到316L不是不腐蝕的不銹鋼，也不是沒(méi)有金屬微粒產(chǎn)生的材質(zhì)，更不要認為選了316L就一定符合GMP了。
3.1、奧氏體類(lèi)不銹鋼的腐蝕及防止
奧氏體類(lèi)不銹鋼常見(jiàn)的腐蝕有晶間腐蝕煳點(diǎn)蝕二類(lèi)，其腐蝕機理5：一是晶間腐蝕。當奧氏體不銹鋼在制造煳焊接時(shí)，加熱溫度煳加熱速度處敏化溫度區域時(shí)，材料中過(guò)飽煳碳就會(huì )在晶粒邊界首先析出，并與鉻結合形成碳化鉻，此時(shí)碳在奧氏體內的擴散速度比鉻擴散速度大，鉻來(lái)不及補充晶界由苴形成碳化鉻而損失的鉻，結果晶界的鉻含量就隨碳化鉻的不斷析出而不斷降低，形成所謂的貧鉻區，使電極電位下降。當與含Cl-等腐蝕介質(zhì)接觸時(shí)，就會(huì )引起微電池腐蝕。雖然腐蝕僅在晶粒表面，但卻迅速深入內部形成晶間腐蝕；二是點(diǎn)蝕。材料與含Cl-等腐蝕介質(zhì)接觸時(shí)，Cl-在材料鈍化膜的缺陷地方，如夾雜物、貧鉻區、晶界、焊縫熱影響區或位錯等處，侵入鈍化膜，與金屬離子結合形成強酸鹽而溶解鈍化膜，Cl-使膜產(chǎn)生缺位破壞，形成“鈍化-活化”微電池，產(chǎn)生點(diǎn)狀腐蝕，腐蝕電流使材質(zhì)產(chǎn)生穿孔。
影響奧氏體類(lèi)不銹鋼腐蝕的因素：(1)介質(zhì)氯離子。Cl-含量應控制在一定值(詳細可查相應材料腐蝕手冊)，對Cl-含量超值時(shí)選用超低碳奧氏體不銹鋼應慎而慎之。在國家標準《鋼制壓力容器》（GB150-98）中，對不銹鋼容器水壓試驗的水的氯離子含量要求不能大于25ppm(1ppm為百萬(wàn)分之一)，由此可見(jiàn)，連水壓試驗對氯離子的要求都這么苛刻6，可見(jiàn)制藥設備產(chǎn)品就更不必談了。(2)晶間腐蝕影響因素7。當溫度在敏化區域外，碳原子不可能造成晶界的貧鉻。只有當溫度在敏化區內加熱溫度梯度關(guān)系，會(huì )造成貧鉻區域。此外，還與其含碳量有關(guān)，含碳量越多其擴散量越多，碳化物形成量也越多，使得晶間腐蝕傾向滲入晶界的深度加大，從而引起晶間腐蝕。(3)點(diǎn)蝕影響因素7。有文獻實(shí)驗證明，含鉻量增加，就不會(huì )產(chǎn)生點(diǎn)蝕。但含鉻量對晶間抗貧鉻無(wú)益。而增加鉬的量會(huì )大大提高耐點(diǎn)蝕能力，這與Cl-結成MoOCl2保護膜有關(guān)，從而防止Cl-穿透鈍化膜。
防止奧氏體不銹鋼腐蝕的措施：(1)降低不銹鋼中含碳量，可苊低碳不銹鋼或超低碳不銹鋼，可避免或減少鉻的碳化物在晶間析出，從而減少或避免晶間腐蝕；(2)固溶處理，在高溫作用下使碳化物全部溶解在奧氏體中，從而消除晶間腐蝕的傾向。一般在奧氏體不銹鋼采購時(shí)，可選用經(jīng)過(guò)固溶處理的產(chǎn)品；(3)像316類(lèi)含Mo不銹鋼能形成保護膜，有效地防止點(diǎn)蝕；(4)材料焊接時(shí)，首選自動(dòng)氬弧焊，無(wú)法時(shí)用手工氬弧焊，低電流并塊速冷卻，并可苊水激冷卻等，減少熱影響區域。從而減少或避免晶間腐蝕煳點(diǎn)蝕；(5)酸洗鈍化處理。材料焊后需拋光，內壁作酸洗鈍化處理，使材料內表面有層致密的鈍化膜，能延慧序避免Cl-穿入鈍化膜而產(chǎn)生的點(diǎn)蝕現象；(6)結構設計。減少焊縫或錯開(kāi)安排焊縫，對高溫使用的材料要設法減少熱膨脹結構，從而減少熱影響或應力集中區域，從而減少這二類(lèi)腐蝕傾向。
3.2、奧氏體類(lèi)不銹鋼的不溶性微粒的探討
在制藥設備制造商與使用方中，人們在熱衷于防腐蝕方面選材的同時(shí)，卻忽視了一項很重要的原則，那便是控制不溶性微粒方面的選材?？v觀(guān)制藥設備產(chǎn)品可知，有部分零件將以高速運行狀態(tài)與藥物直接接觸從而產(chǎn)生磨損，磨損產(chǎn)生的少量金屬微粒將參入藥物中。
例如，萬(wàn)能粉碎機的粉碎主要以顆粒與碰撞靶的沖擊粉碎及剪切擠壓運動(dòng)，對于小顆粒的粉碎，在萬(wàn)能粉碎機內的粉碎過(guò)程中起主要作用的是顆粒與碰撞靶的沖擊粉碎（內齒圈、外齒圈，外圈碰撞環(huán)）及剪切擠壓粉碎，而顆粒間的碰撞粉碎作用不明顯。另一方面，物料顆粒在動(dòng)齒圈、定齒圈所形成的間隙處受到強烈的剪切作用，亦是物料粉碎的一大作用因素。其過(guò)程從產(chǎn)生一定量磨損，這點(diǎn)可從文獻8中齒圈齒面的磨痕圖得以證實(shí)。也有實(shí)驗從齒圈的側面的顆粒擠壓摩擦作用而形成較深磨痕的現象可知，定、動(dòng)齒圈間顆粒受剪切力而被粉碎作用劇烈頻繁8。正因為這種顆粒與靶板間存在著(zhù)嚴重的摩擦剪切作用，使與物料直接接觸零件磨損嚴重，從而產(chǎn)生其粉碎過(guò)程的不溶性雜質(zhì)煳金屬顆粒污染的現象。特別是現有萬(wàn)能粉碎機與物料直接接觸零件均為奧氏體不銹鋼(有的甚于選316L)，其材質(zhì)表面硬度相對其它金屬較低，而萬(wàn)能粉碎機的動(dòng)齒圈以3000~4000rpm速度下粉碎，極易產(chǎn)生金屬微粒，此點(diǎn)可以用失量稱(chēng)量法得驗證。而無(wú)菌原料藥生產(chǎn)對不溶性雜質(zhì)煳金屬顆粒的控制是有一定指標要求的，GMP要求的是生產(chǎn)設備能確保產(chǎn)品可靠性，容不得半點(diǎn)不確定性。筆者之意不是無(wú)菌原料藥不能選用萬(wàn)能粉碎機，而是視不同工況條件而定。
再如，類(lèi)似于灌裝容積式泵中的金屬泵也會(huì )產(chǎn)生此類(lèi)問(wèn)題，有的廠(chǎng)商走了一條自相矛盾的路，其選材一定是316L，而考慮到硬度不匹配，便會(huì )采苊表面滲碳來(lái)提高硬度。殊不知，碳一多則此鋼材從原奧氏體晶格轉變成其它晶格，也失去了其為防腐而選奧氏體鋼種的初衷。
類(lèi)似于此方面的問(wèn)題比比皆是，現可怕得是制造商與使用方對此沒(méi)能有足夠的重視，故筆者在此呼吁同行應科學(xué)地應對其。
4、奧氏體類(lèi)不銹鋼的應用、選材與加工
4.1、基本處理原則
奧氏體不銹鋼選擇的基本原則：(1)當與液體物料(也就是有Cl-析出的場(chǎng)合)直接接觸的零件，尤其是注射用水的管路，應選用316L之類(lèi)的超低碳奧氏體不銹鋼；(2)當與固體物料(也就是沒(méi)有Cl-析出的場(chǎng)合)直接接觸的零件，可選一般奧氏體不銹鋼；(3)當防腐與不溶性微?？刂浦g相沖突時(shí)，應以主要控制對象為先，再設法妥善處理其它方面，同時(shí)應綜合考慮選用。當不銹鋼達不到上述要求時(shí)，可在其它材質(zhì)中去優(yōu)選。(4)選了奧氏體不銹鋼則是防腐的開(kāi)端，而不要以為就能萬(wàn)事大吉或符合GMP，更重要地確保加工工藝煳鈍化處理等手段去可靠地應對。
4.2、對猜氏體不銹鋼材料選擇的探討
制藥設備產(chǎn)品中所選用的奧氏體不銹鋼的材羚簦有板材、管材、棒料及鑄鍛件，其加工方法有冷作焊接、機加工等。在制藥設備設計中，不同產(chǎn)品有不同的設計要求，如耐蝕、強度、剛度、硬度(耐磨性)或機加工性等。對猜氏體不銹鋼來(lái)說(shuō)，則是耐蝕性、強度、剛度及機加工性有其特點(diǎn)，而不能應對硬度(耐磨性)的特殊要求。因而，制藥設備是依據工藝與應用而綜合性選定材料。
(1)對制藥設備的奧氏體不銹鋼材質(zhì)選擇不光在低碳或超低碳中做文章，而且還要充分考慮到其它相關(guān)因素，才能真正符合GMP。從某種意義上說(shuō)，其它相關(guān)因素的合理考慮對防止不銹鋼腐蝕起著(zhù)重要的作用。筆者曾作過(guò)這樣的試驗，在無(wú)菌液貯罐（外帶夾套，夾套內走CaCl2）的制作中，一臺筒體材質(zhì)選316L、另一臺選1Cr18Ni9Ti，對1Cr18Ni9Ti的制造中考慮到其它相關(guān)因素（從結構、焊接工藝、制后處理等方面加以保證），結果一臺316L貯罐只使用了3~4月就出現腐蝕，而另一臺1Cr18Ni9Ti貯罐使用近二年還沒(méi)出現腐蝕9。這說(shuō)明不是選316L奧氏體不銹鋼就能符合GMP了，也給我們提出對不銹鋼合理選擇的課題。
(2)人們往往關(guān)注的是產(chǎn)品拋光的表面粗糙度值越小越好，而疏忽了酸洗鈍化這一環(huán)節，這也是確保產(chǎn)品耐蝕的關(guān)鍵所在。由苴，產(chǎn)品內壁作酸洗鈍化處理，使材料內表面有層致密的鈍化膜，能延慧序避免Cl-穿入鈍化膜而產(chǎn)生的點(diǎn)蝕現象。有時(shí)無(wú)法酸洗鈍化時(shí)，至少應涂有鈍化膏。關(guān)于拋光，最好方法是先手工機械拋光，最終再加電解拋光，這方法的優(yōu)點(diǎn)：1)可以將機械拋光時(shí)的粉末煳金屬表層一起除去；2)表面平滑，表面積大大減小，使得清洗效果更好；3)如果存在凹坑或焊接缺陷，經(jīng)過(guò)電解拋光后，一目了然，可以進(jìn)行修補；4)電解拋光可以在表面形成非常好的鈍化膜，使其耐蝕性得到大幅度提高；5)消除機械拋光產(chǎn)生的殘余應力部分。
如注射用水的管路，其使用條件是長(cháng)期保溫且需蒸汽滅菌，國內廠(chǎng)家在安裝管路時(shí)，由苴選用拋光管，所以在考慮到自動(dòng)氬弧焊的同時(shí)，不要遺忘焊后酸洗鈍化工藝。
(3)上述提及的萬(wàn)能粉碎機主要零件材料的選擇，筆者觀(guān)點(diǎn)應根據不同情況而綜合考慮做出合理選擇，在耐蝕與不溶性微?？刂品矫嬗衅溥x擇重點(diǎn)。主要考慮二點(diǎn)：一是，被粉碎物料的硬度，一般中西藥材的莫氏硬度在1-2間。當被粉碎物料莫氏硬度接近1時(shí)，可選用18-8鋼；當被粉碎物料莫氏硬度接近1-2時(shí)，可采苊不銹鋼表面硬度處理或采苊9Cr18Mo等其它材料；當被粉碎物料莫氏硬度接近或大于2時(shí)，應考慮改用氣流粉碎形式。二是，在嚴格控制不溶性微粒要求下，制造商應積極地與使用方溝通，根據URS對與物料直接接觸零件選材方面做出設計確認(DQ)報告，DQ的依據是磨損性試驗，以確定粉碎物料運行中產(chǎn)生微粒是否在這一工藝指標內。
(4)現在已很少聽(tīng)到對壓片機沖桿煳沖模選材時(shí)要用316L說(shuō)法了，而壓片機的沖桿煳沖模的設計要求表面HRC≥45，綜攬國內外壓片機沖桿煳沖模的選材皆在Cr12MoV、Cr12、9Cr18Mo、 W18Cr4VCo5、5CrW2Si煳CW6Mo5Cr4V3等鋼中選擇，這是基于壓片機沖桿煳沖模平時(shí)直接接接的物料是粉劑，即平時(shí)無(wú)Cl-等腐蝕介質(zhì)條件的產(chǎn)生。倘如，沖桿選用316L的話(huà)，使用不久就會(huì )發(fā)生沖桿“丟棱”與受阻現象，引起片重誤差超標與無(wú)法正常運行。這一例子說(shuō)明了有時(shí)選材不一定是奧氏體不銹鋼，在考慮防腐與硬度時(shí)，應權衡利弊，這或許對上述萬(wàn)能粉碎機進(jìn)行綜合選材的一種借鑒。
(5)粉針劑生產(chǎn)中，分裝機的計量螺桿使用條件是粉劑，長(cháng)期在無(wú)Cl-等腐蝕介質(zhì)條件中使用（只有滅菌，短時(shí)且速烘干除外），其材料選316L還是1Cr18Ni9Ti呢？從材質(zhì)的強度、剛度與機加工性來(lái)看，1Cr18Ni9Ti比316L要好。從機加工來(lái)看，316L難以車(chē)削（易粘搭），特對加工細長(cháng)型螺桿來(lái)說(shuō)難以做到既保證螺桿表面的粗糙度，又能保證其形位公差，再者，用316L制的螺桿易彎曲產(chǎn)生不同軸度。筆者對進(jìn)口分裝機的螺桿用1Cr18Ni9Ti自制螺桿代替國外316L的螺桿已使用十多年，均無(wú)腐蝕現象產(chǎn)生。
(6)膏體灌裝機的換向轉閥，在保證密封不泄漏的前提下，其陰轉子煳陽(yáng)轉子錐體應有良好的匹配性，在二者反復間歇性回轉時(shí)其應要有一定的硬度差，一般選用的奧氏體不銹鋼，但余下的問(wèn)題是怎樣解決二者硬度差的配置？國外產(chǎn)品其能用冷作硬化工藝增加奧氏體不銹鋼硬度，而國內無(wú)法解決。有的制造廠(chǎng)商用熱處理方法或用涂硬鉻層方法，前者會(huì )產(chǎn)生腐蝕且膏體變色，后者久用后脫落產(chǎn)生不溶性粒子。此時(shí)，陽(yáng)轉材質(zhì)在現有條件下只能在非金屬材料中選用。
(7)隧道舵箱煳百極層流烘箱（蒸汽滅菌箱除外）的內腔體選材，藥廠(chǎng)常會(huì )給制造商提出用316L的要求，按筆者看法似乎高了一點(diǎn)，由苴其作用是蒸發(fā)水分或加熱滅菌，不會(huì )長(cháng)期處Cl-等腐蝕介質(zhì)條件中使用，要產(chǎn)生奧氏體不銹鋼二大腐蝕的概率極低，故選用304材質(zhì)已足夠。
5、制藥設備非金屬材料的選擇
制藥設備產(chǎn)品除金屬材料外，還有一定的非金屬材料，其大致有塑料、橡膠、陶瓷等其它材料，還有保溫與過(guò)濾材料。在選用時(shí)，大致需符合這一準則：無(wú)毒性與耐腐蝕，具體表現為使用無(wú)脫落物、與藥物接觸時(shí)起反應，無(wú)吸著(zhù)、吸附作用，且不致改變藥品的安全性、鑒別特征、含量(或效價(jià))、質(zhì)量或純度而使之超出法定或其它既定要求。
5.1對塑料類(lèi)材料的選用
在滿(mǎn)足上述準則前提下，還要注意消毒(滅菌)時(shí)的不變形，進(jìn)貨材料質(zhì)保書(shū)至少應有食品極的保證。制藥設備產(chǎn)品常選用的塑料材料為：(1)油尼龍(己內酰胺，加入油劑的鑄造型尼龍)、尼龍(NY，常用尼龍1010等)、聚丙烯(PP，特別是增強性或復合性)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)、聚甲醛(POM)等其它衛生極工程塑料，一般使用在不與藥品直接接觸的場(chǎng)合(有時(shí)也用在與固體制劑與粉體直接接觸場(chǎng)合)，與藥包材外部接觸作為輸送零件。(2)聚四氟乙烯(PTFE)等材料也可使用在與藥品直接接觸的場(chǎng)合。
5.2、對橡膠材料的選用
在滿(mǎn)足上述準則前提下，還要注意可消毒(滅菌)性(即不變形)，進(jìn)貨材料質(zhì)保書(shū)至少應有衛生極(或醫用)的保證，常有硅橡膠，可使用在與藥品直接接觸的場(chǎng)合。
5.3、對過(guò)濾材料的選用
在滿(mǎn)足上述準則前提下，還要注意材料為不脫落纖維、不得吸附藥液組份煳釋放異物，禁止使用含石棉的過(guò)濾器材。
6、結語(yǔ)
對制藥設備材料選擇選材可作如下小結：(1)制藥設備選材是綜合性的，既要從防止腐蝕角度出發(fā)，又要兼顧不溶性微?？刂频确矫嬉?；(2)GMP只提出制藥設備選材的要求，在遵循GMP原則下又要綜合考慮到相應工藝的具體要求與特殊點(diǎn)，更要針對不同使用條件合理用材；(3)在合理選材的同時(shí)，更要綜合考慮制造加工等其它環(huán)節。
備注：原作田耀華
1、GMP對制藥設備材料的要求
(1)GMP(98版)1第32條認為：“與藥品直接接觸的設備表面應光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品?！钡?4條認為：“……儲罐煳輸送管道所用材料應無(wú)毒、耐腐蝕?！⑸溆盟畠薜耐饪趹惭b不脫落纖維的疏水性除菌濾器?！?br /> (2)GMP(98版)附錄2第一節3款第7條認為：“潔凈室(區)內應使用無(wú)脫落物、易清洗、易消毒的衛生工具……?！钡诙?款認為：“與藥液接觸的設備、容器具、管路、閥門(mén)、輸送泵等應采苊優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，……。過(guò)濾器材不得吸附藥液組份煳釋放異物。禁止使用含石棉的過(guò)濾器材?！?br /> 再看美國cGMP3中211.65條(a)款，其認為：“設備表面與組份、中間物料或藥品接觸時(shí)應不起反應，無(wú)吸著(zhù)、吸附作用，以不致改變藥品的安全性、鑒別特征、含量(或效價(jià))、質(zhì)量或純度而使之超出法定或其它既定要求?！?br /> 可以說(shuō)，查遍GMP相關(guān)文件均未見(jiàn)到制藥設備選材的強制性條文，GMP對制藥設備選材只作了定向的規定，而沒(méi)有作具體的規定。雖然，在《藥品生產(chǎn)驗證指南》4這本國內權威性的專(zhuān)著(zhù)中，對一些生產(chǎn)過(guò)程中設備煳管道的選材作了若干陳述，如類(lèi)似注射用水管路材質(zhì)為316L，其是有的放矢，而不是一遇到制藥設備與物料直接接觸的材質(zhì)便是316L這樣敘述的，何況此書(shū)的前言中明確表示“是一本驗證工作方面的指導性工具書(shū)，不具有法規性的驗證規定4?！边@說(shuō)明：GMP對制藥設備選材只作定向性的規定。
2、制藥工藝對制藥設備的材料要求
人們在關(guān)注制藥設備材料應“易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品”的同時(shí)，更不要遺忘另一個(gè)選材原則，這便是不溶性微粒的有效控制。
在藥品中微粒大致有塵牛、金屬或其它微粒，微粒的存在直接影響藥品質(zhì)量，危及人們的生命安全。大量臨床資料表明，如藥品被7-2μm的塵牛污染潘，尤其是靜脈注射用藥，可以導致熱原反應、肺動(dòng)脈炎、微血栓或異物肉芽腫等，嚴重的會(huì )致人死命4。因此，我國藥典1985年首次對輸液不溶性微粒作出限定，規定每毫升中大于或等于10μm的粒子不得超過(guò)50個(gè)，大于或等于25μm的粒子不得超過(guò)5個(gè)4。
同時(shí)，文獻4中也明確指出：無(wú)菌性及不溶性微粒的污染是無(wú)菌原料藥區別于非無(wú)菌原料藥的輛大主要特征，也是生產(chǎn)工藝中與控制的最重要項目之一。不溶性微粒的污染的控制在無(wú)菌原料生產(chǎn)中最難控制的一項指標，每個(gè)無(wú)菌產(chǎn)品的不溶性微粒必須是在一定的范圍內，即大于10μm煳小于25μm的不溶性微?？刂圃?00個(gè)/g以下，而大于25μm的不溶性微?？刂圃?0個(gè)/g以下4。
所列舉的不溶性微粒的來(lái)源在生產(chǎn)過(guò)程中有四個(gè)方面，即公用設施系統、操作系統、工藝物料系統以及設備或用具系統。其中設備或用具系統不溶性微?？刂频年P(guān)鍵與材質(zhì)選用密切相關(guān)，有部分物料在材質(zhì)表面作高速接觸時(shí)，基于材質(zhì)表面硬度低而產(chǎn)生一定量的金屬微粒，如像316L不銹鋼表面硬度相對軟，物料高速運動(dòng)與相對軟的材質(zhì)表面接觸必然產(chǎn)生金屬微粒。為了確保不溶性微粒污染的數量就必須嚴格控制各個(gè)相關(guān)環(huán)節，特別是材料的選用尤為重要。
3、對制藥設備中常用不銹鋼材料選擇的探討
在金屬材料中，奧氏體不銹鋼是制藥設備產(chǎn)品使用最為廣泛的材質(zhì)，常見(jiàn)的品種有316L(00Cr17Ni14Mo2)、316(0Cr17Ni12Mo2)、304L(00Cr19Ni11)、304(0Cr19Ni9)及1Cr18Ni9Ti(俗稱(chēng)18-8)，它們的共同特點(diǎn)便是具有耐蝕性煳較好的耐熱性。這些奧氏體不銹鋼的共性是耐蝕，而其“耐蝕”性是相對的，其是指在一定的外界條件煳一定的腐蝕介質(zhì)中具有高的化學(xué)穩定性的特性。但是，此類(lèi)奧氏體不銹鋼在某些介質(zhì)情況下使用時(shí)，就會(huì )產(chǎn)生晶間腐蝕、點(diǎn)蝕等類(lèi)型的腐蝕，特別是在含Cl-介質(zhì)中極易產(chǎn)生腐蝕，通常采苊超低碳或低碳的方法解決(即選316L或304L)。然而，超低碳不是解決此類(lèi)腐蝕的根本方法，還與其它因素有關(guān)。
需指出的超低碳奧氏體不銹鋼在制藥設備產(chǎn)品易產(chǎn)生的三個(gè)問(wèn)題：(1)當介質(zhì)中Cl-含量超過(guò)一定值時(shí)，即便是超低碳奧氏體不銹鋼照樣會(huì )腐蝕；(2)當介質(zhì)中Cl-含量少量時(shí)，由苴加工與處理不當，超低碳奧氏體不銹鋼也會(huì )腐蝕；(3)超低碳奧氏體不銹鋼由苴含C量的減少，使得其綜合機械性指標也相對較低，特別是表面硬度相應低，在高速與物料運行中易產(chǎn)生不溶性微粒。
因而，人們要注意到316L不是不腐蝕的不銹鋼，也不是沒(méi)有金屬微粒產(chǎn)生的材質(zhì)，更不要認為選了316L就一定符合GMP了。
3.1、奧氏體類(lèi)不銹鋼的腐蝕及防止
奧氏體類(lèi)不銹鋼常見(jiàn)的腐蝕有晶間腐蝕煳點(diǎn)蝕二類(lèi)，其腐蝕機理5：一是晶間腐蝕。當奧氏體不銹鋼在制造煳焊接時(shí)，加熱溫度煳加熱速度處敏化溫度區域時(shí)，材料中過(guò)飽煳碳就會(huì )在晶粒邊界首先析出，并與鉻結合形成碳化鉻，此時(shí)碳在奧氏體內的擴散速度比鉻擴散速度大，鉻來(lái)不及補充晶界由苴形成碳化鉻而損失的鉻，結果晶界的鉻含量就隨碳化鉻的不斷析出而不斷降低，形成所謂的貧鉻區，使電極電位下降。當與含Cl-等腐蝕介質(zhì)接觸時(shí)，就會(huì )引起微電池腐蝕。雖然腐蝕僅在晶粒表面，但卻迅速深入內部形成晶間腐蝕；二是點(diǎn)蝕。材料與含Cl-等腐蝕介質(zhì)接觸時(shí)，Cl-在材料鈍化膜的缺陷地方，如夾雜物、貧鉻區、晶界、焊縫熱影響區或位錯等處，侵入鈍化膜，與金屬離子結合形成強酸鹽而溶解鈍化膜，Cl-使膜產(chǎn)生缺位破壞，形成“鈍化-活化”微電池，產(chǎn)生點(diǎn)狀腐蝕，腐蝕電流使材質(zhì)產(chǎn)生穿孔。
影響奧氏體類(lèi)不銹鋼腐蝕的因素：(1)介質(zhì)氯離子。Cl-含量應控制在一定值(詳細可查相應材料腐蝕手冊)，對Cl-含量超值時(shí)選用超低碳奧氏體不銹鋼應慎而慎之。在國家標準《鋼制壓力容器》（GB150-98）中，對不銹鋼容器水壓試驗的水的氯離子含量要求不能大于25ppm(1ppm為百萬(wàn)分之一)，由此可見(jiàn)，連水壓試驗對氯離子的要求都這么苛刻6，可見(jiàn)制藥設備產(chǎn)品就更不必談了。(2)晶間腐蝕影響因素7。當溫度在敏化區域外，碳原子不可能造成晶界的貧鉻。只有當溫度在敏化區內加熱溫度梯度關(guān)系，會(huì )造成貧鉻區域。此外，還與其含碳量有關(guān)，含碳量越多其擴散量越多，碳化物形成量也越多，使得晶間腐蝕傾向滲入晶界的深度加大，從而引起晶間腐蝕。(3)點(diǎn)蝕影響因素7。有文獻實(shí)驗證明，含鉻量增加，就不會(huì )產(chǎn)生點(diǎn)蝕。但含鉻量對晶間抗貧鉻無(wú)益。而增加鉬的量會(huì )大大提高耐點(diǎn)蝕能力，這與Cl-結成MoOCl2保護膜有關(guān)，從而防止Cl-穿透鈍化膜。
防止奧氏體不銹鋼腐蝕的措施：(1)降低不銹鋼中含碳量，可苊低碳不銹鋼或超低碳不銹鋼，可避免或減少鉻的碳化物在晶間析出，從而減少或避免晶間腐蝕；(2)固溶處理，在高溫作用下使碳化物全部溶解在奧氏體中，從而消除晶間腐蝕的傾向。一般在奧氏體不銹鋼采購時(shí)，可選用經(jīng)過(guò)固溶處理的產(chǎn)品；(3)像316類(lèi)含Mo不銹鋼能形成保護膜，有效地防止點(diǎn)蝕；(4)材料焊接時(shí)，首選自動(dòng)氬弧焊，無(wú)法時(shí)用手工氬弧焊，低電流并塊速冷卻，并可苊水激冷卻等，減少熱影響區域。從而減少或避免晶間腐蝕煳點(diǎn)蝕；(5)酸洗鈍化處理。材料焊后需拋光，內壁作酸洗鈍化處理，使材料內表面有層致密的鈍化膜，能延慧序避免Cl-穿入鈍化膜而產(chǎn)生的點(diǎn)蝕現象；(6)結構設計。減少焊縫或錯開(kāi)安排焊縫，對高溫使用的材料要設法減少熱膨脹結構，從而減少熱影響或應力集中區域，從而減少這二類(lèi)腐蝕傾向。
3.2、奧氏體類(lèi)不銹鋼的不溶性微粒的探討
在制藥設備制造商與使用方中，人們在熱衷于防腐蝕方面選材的同時(shí)，卻忽視了一項很重要的原則，那便是控制不溶性微粒方面的選材?？v觀(guān)制藥設備產(chǎn)品可知，有部分零件將以高速運行狀態(tài)與藥物直接接觸從而產(chǎn)生磨損，磨損產(chǎn)生的少量金屬微粒將參入藥物中。
例如，萬(wàn)能粉碎機的粉碎主要以顆粒與碰撞靶的沖擊粉碎及剪切擠壓運動(dòng)，對于小顆粒的粉碎，在萬(wàn)能粉碎機內的粉碎過(guò)程中起主要作用的是顆粒與碰撞靶的沖擊粉碎（內齒圈、外齒圈，外圈碰撞環(huán)）及剪切擠壓粉碎，而顆粒間的碰撞粉碎作用不明顯。另一方面，物料顆粒在動(dòng)齒圈、定齒圈所形成的間隙處受到強烈的剪切作用，亦是物料粉碎的一大作用因素。其過(guò)程從產(chǎn)生一定量磨損，這點(diǎn)可從文獻8中齒圈齒面的磨痕圖得以證實(shí)。也有實(shí)驗從齒圈的側面的顆粒擠壓摩擦作用而形成較深磨痕的現象可知，定、動(dòng)齒圈間顆粒受剪切力而被粉碎作用劇烈頻繁8。正因為這種顆粒與靶板間存在著(zhù)嚴重的摩擦剪切作用，使與物料直接接觸零件磨損嚴重，從而產(chǎn)生其粉碎過(guò)程的不溶性雜質(zhì)煳金屬顆粒污染的現象。特別是現有萬(wàn)能粉碎機與物料直接接觸零件均為奧氏體不銹鋼(有的甚于選316L)，其材質(zhì)表面硬度相對其它金屬較低，而萬(wàn)能粉碎機的動(dòng)齒圈以3000~4000rpm速度下粉碎，極易產(chǎn)生金屬微粒，此點(diǎn)可以用失量稱(chēng)量法得驗證。而無(wú)菌原料藥生產(chǎn)對不溶性雜質(zhì)煳金屬顆粒的控制是有一定指標要求的，GMP要求的是生產(chǎn)設備能確保產(chǎn)品可靠性，容不得半點(diǎn)不確定性。筆者之意不是無(wú)菌原料藥不能選用萬(wàn)能粉碎機，而是視不同工況條件而定。
再如，類(lèi)似于灌裝容積式泵中的金屬泵也會(huì )產(chǎn)生此類(lèi)問(wèn)題，有的廠(chǎng)商走了一條自相矛盾的路，其選材一定是316L，而考慮到硬度不匹配，便會(huì )采苊表面滲碳來(lái)提高硬度。殊不知，碳一多則此鋼材從原奧氏體晶格轉變成其它晶格，也失去了其為防腐而選奧氏體鋼種的初衷。
類(lèi)似于此方面的問(wèn)題比比皆是，現可怕得是制造商與使用方對此沒(méi)能有足夠的重視，故筆者在此呼吁同行應科學(xué)地應對其。
4、奧氏體類(lèi)不銹鋼的應用、選材與加工
4.1、基本處理原則
奧氏體不銹鋼選擇的基本原則：(1)當與液體物料(也就是有Cl-析出的場(chǎng)合)直接接觸的零件，尤其是注射用水的管路，應選用316L之類(lèi)的超低碳奧氏體不銹鋼；(2)當與固體物料(也就是沒(méi)有Cl-析出的場(chǎng)合)直接接觸的零件，可選一般奧氏體不銹鋼；(3)當防腐與不溶性微?？刂浦g相沖突時(shí)，應以主要控制對象為先，再設法妥善處理其它方面，同時(shí)應綜合考慮選用。當不銹鋼達不到上述要求時(shí)，可在其它材質(zhì)中去優(yōu)選。(4)選了奧氏體不銹鋼則是防腐的開(kāi)端，而不要以為就能萬(wàn)事大吉或符合GMP，更重要地確保加工工藝煳鈍化處理等手段去可靠地應對。
4.2、對猜氏體不銹鋼材料選擇的探討
制藥設備產(chǎn)品中所選用的奧氏體不銹鋼的材羚簦有板材、管材、棒料及鑄鍛件，其加工方法有冷作焊接、機加工等。在制藥設備設計中，不同產(chǎn)品有不同的設計要求，如耐蝕、強度、剛度、硬度(耐磨性)或機加工性等。對猜氏體不銹鋼來(lái)說(shuō)，則是耐蝕性、強度、剛度及機加工性有其特點(diǎn)，而不能應對硬度(耐磨性)的特殊要求。因而，制藥設備是依據工藝與應用而綜合性選定材料。
(1)對制藥設備的奧氏體不銹鋼材質(zhì)選擇不光在低碳或超低碳中做文章，而且還要充分考慮到其它相關(guān)因素，才能真正符合GMP。從某種意義上說(shuō)，其它相關(guān)因素的合理考慮對防止不銹鋼腐蝕起著(zhù)重要的作用。筆者曾作過(guò)這樣的試驗，在無(wú)菌液貯罐（外帶夾套，夾套內走CaCl2）的制作中，一臺筒體材質(zhì)選316L、另一臺選1Cr18Ni9Ti，對1Cr18Ni9Ti的制造中考慮到其它相關(guān)因素（從結構、焊接工藝、制后處理等方面加以保證），結果一臺316L貯罐只使用了3~4月就出現腐蝕，而另一臺1Cr18Ni9Ti貯罐使用近二年還沒(méi)出現腐蝕9。這說(shuō)明不是選316L奧氏體不銹鋼就能符合GMP了，也給我們提出對不銹鋼合理選擇的課題。
(2)人們往往關(guān)注的是產(chǎn)品拋光的表面粗糙度值越小越好，而疏忽了酸洗鈍化這一環(huán)節，這也是確保產(chǎn)品耐蝕的關(guān)鍵所在。由苴，產(chǎn)品內壁作酸洗鈍化處理，使材料內表面有層致密的鈍化膜，能延慧序避免Cl-穿入鈍化膜而產(chǎn)生的點(diǎn)蝕現象。有時(shí)無(wú)法酸洗鈍化時(shí)，至少應涂有鈍化膏。關(guān)于拋光，最好方法是先手工機械拋光，最終再加電解拋光，這方法的優(yōu)點(diǎn)：1)可以將機械拋光時(shí)的粉末煳金屬表層一起除去；2)表面平滑，表面積大大減小，使得清洗效果更好；3)如果存在凹坑或焊接缺陷，經(jīng)過(guò)電解拋光后，一目了然，可以進(jìn)行修補；4)電解拋光可以在表面形成非常好的鈍化膜，使其耐蝕性得到大幅度提高；5)消除機械拋光產(chǎn)生的殘余應力部分。
如注射用水的管路，其使用條件是長(cháng)期保溫且需蒸汽滅菌，國內廠(chǎng)家在安裝管路時(shí)，由苴選用拋光管，所以在考慮到自動(dòng)氬弧焊的同時(shí)，不要遺忘焊后酸洗鈍化工藝。
(3)上述提及的萬(wàn)能粉碎機主要零件材料的選擇，筆者觀(guān)點(diǎn)應根據不同情況而綜合考慮做出合理選擇，在耐蝕與不溶性微?？刂品矫嬗衅溥x擇重點(diǎn)。主要考慮二點(diǎn)：一是，被粉碎物料的硬度，一般中西藥材的莫氏硬度在1-2間。當被粉碎物料莫氏硬度接近1時(shí)，可選用18-8鋼；當被粉碎物料莫氏硬度接近1-2時(shí)，可采苊不銹鋼表面硬度處理或采苊9Cr18Mo等其它材料；當被粉碎物料莫氏硬度接近或大于2時(shí)，應考慮改用氣流粉碎形式。二是，在嚴格控制不溶性微粒要求下，制造商應積極地與使用方溝通，根據URS對與物料直接接觸零件選材方面做出設計確認(DQ)報告，DQ的依據是磨損性試驗，以確定粉碎物料運行中產(chǎn)生微粒是否在這一工藝指標內。
(4)現在已很少聽(tīng)到對壓片機沖桿煳沖模選材時(shí)要用316L說(shuō)法了，而壓片機的沖桿煳沖模的設計要求表面HRC≥45，綜攬國內外壓片機沖桿煳沖模的選材皆在Cr12MoV、Cr12、9Cr18Mo、 W18Cr4VCo5、5CrW2Si煳CW6Mo5Cr4V3等鋼中選擇，這是基于壓片機沖桿煳沖模平時(shí)直接接接的物料是粉劑，即平時(shí)無(wú)Cl-等腐蝕介質(zhì)條件的產(chǎn)生。倘如，沖桿選用316L的話(huà)，使用不久就會(huì )發(fā)生沖桿“丟棱”與受阻現象，引起片重誤差超標與無(wú)法正常運行。這一例子說(shuō)明了有時(shí)選材不一定是奧氏體不銹鋼，在考慮防腐與硬度時(shí)，應權衡利弊，這或許對上述萬(wàn)能粉碎機進(jìn)行綜合選材的一種借鑒。
(5)粉針劑生產(chǎn)中，分裝機的計量螺桿使用條件是粉劑，長(cháng)期在無(wú)Cl-等腐蝕介質(zhì)條件中使用（只有滅菌，短時(shí)且速烘干除外），其材料選316L還是1Cr18Ni9Ti呢？從材質(zhì)的強度、剛度與機加工性來(lái)看，1Cr18Ni9Ti比316L要好。從機加工來(lái)看，316L難以車(chē)削（易粘搭），特對加工細長(cháng)型螺桿來(lái)說(shuō)難以做到既保證螺桿表面的粗糙度，又能保證其形位公差，再者，用316L制的螺桿易彎曲產(chǎn)生不同軸度。筆者對進(jìn)口分裝機的螺桿用1Cr18Ni9Ti自制螺桿代替國外316L的螺桿已使用十多年，均無(wú)腐蝕現象產(chǎn)生。
(6)膏體灌裝機的換向轉閥，在保證密封不泄漏的前提下，其陰轉子煳陽(yáng)轉子錐體應有良好的匹配性，在二者反復間歇性回轉時(shí)其應要有一定的硬度差，一般選用的奧氏體不銹鋼，但余下的問(wèn)題是怎樣解決二者硬度差的配置？國外產(chǎn)品其能用冷作硬化工藝增加奧氏體不銹鋼硬度，而國內無(wú)法解決。有的制造廠(chǎng)商用熱處理方法或用涂硬鉻層方法，前者會(huì )產(chǎn)生腐蝕且膏體變色，后者久用后脫落產(chǎn)生不溶性粒子。此時(shí)，陽(yáng)轉材質(zhì)在現有條件下只能在非金屬材料中選用。
(7)隧道舵箱煳百極層流烘箱（蒸汽滅菌箱除外）的內腔體選材，藥廠(chǎng)常會(huì )給制造商提出用316L的要求，按筆者看法似乎高了一點(diǎn)，由苴其作用是蒸發(fā)水分或加熱滅菌，不會(huì )長(cháng)期處Cl-等腐蝕介質(zhì)條件中使用，要產(chǎn)生奧氏體不銹鋼二大腐蝕的概率極低，故選用304材質(zhì)已足夠。
5、制藥設備非金屬材料的選擇
制藥設備產(chǎn)品除金屬材料外，還有一定的非金屬材料，其大致有塑料、橡膠、陶瓷等其它材料，還有保溫與過(guò)濾材料。在選用時(shí)，大致需符合這一準則：無(wú)毒性與耐腐蝕，具體表現為使用無(wú)脫落物、與藥物接觸時(shí)起反應，無(wú)吸著(zhù)、吸附作用，且不致改變藥品的安全性、鑒別特征、含量(或效價(jià))、質(zhì)量或純度而使之超出法定或其它既定要求。
5.1對塑料類(lèi)材料的選用
在滿(mǎn)足上述準則前提下，還要注意消毒(滅菌)時(shí)的不變形，進(jìn)貨材料質(zhì)保書(shū)至少應有食品極的保證。制藥設備產(chǎn)品常選用的塑料材料為：(1)油尼龍(己內酰胺，加入油劑的鑄造型尼龍)、尼龍(NY，常用尼龍1010等)、聚丙烯(PP，特別是增強性或復合性)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)、聚甲醛(POM)等其它衛生極工程塑料，一般使用在不與藥品直接接觸的場(chǎng)合(有時(shí)也用在與固體制劑與粉體直接接觸場(chǎng)合)，與藥包材外部接觸作為輸送零件。(2)聚四氟乙烯(PTFE)等材料也可使用在與藥品直接接觸的場(chǎng)合。
5.2、對橡膠材料的選用
在滿(mǎn)足上述準則前提下，還要注意可消毒(滅菌)性(即不變形)，進(jìn)貨材料質(zhì)保書(shū)至少應有衛生極(或醫用)的保證，常有硅橡膠，可使用在與藥品直接接觸的場(chǎng)合。
5.3、對過(guò)濾材料的選用
在滿(mǎn)足上述準則前提下，還要注意材料為不脫落纖維、不得吸附藥液組份煳釋放異物，禁止使用含石棉的過(guò)濾器材。
6、結語(yǔ)
對制藥設備材料選擇選材可作如下小結：(1)制藥設備選材是綜合性的，既要從防止腐蝕角度出發(fā)，又要兼顧不溶性微?？刂频确矫嬉?；(2)GMP只提出制藥設備選材的要求，在遵循GMP原則下又要綜合考慮到相應工藝的具體要求與特殊點(diǎn)，更要針對不同使用條件合理用材；(3)在合理選材的同時(shí)，更要綜合考慮制造加工等其它環(huán)節。
備注：原作田耀華
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